有的壓力對(duì)人體生理健康是必須的，但大部分壓力尤其慢性壓力卻是有害的，導(dǎo)致如消化系統(tǒng)問題、頭痛、失眠、情緒和心理癥狀等。

由慢性壓力引起的精神和身體疾病不斷增加，給社會(huì)帶來了巨大壓力。它們對(duì)男性和女性都有影響，但影響的方式不一定相同。盡管大量證據(jù)表明，男性和女性處理壓力的方式不同，但造成這些差異的原因尚不是很清楚，而且無論如何，針對(duì)男性和女性的個(gè)性化治療仍然超出了醫(yī)學(xué)的范圍。但是來自Alon Chen實(shí)驗(yàn)室的研究人員，專門研究壓力反應(yīng)，假設(shè)創(chuàng)新的研究方法可以幫助改變這種情況。其他實(shí)驗(yàn)室之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)壓力反應(yīng)的某些性別差異，但這些發(fā)現(xiàn)是通過研究方法獲得的，這些研究方法可能掩蓋了特定細(xì)胞反應(yīng)的顯著差異，甚至抹去了相對(duì)罕見的細(xì)胞所起的作用。相比之下，Chen的實(shí)驗(yàn)室使用先進(jìn)的方法，使科學(xué)家能夠以之前沒見過的分辨率(在單個(gè)細(xì)胞的水平上)分析大腦活動(dòng)，從而可以對(duì)兩性之間的差異有新的了解。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Elena Brivio博士說:“我們把最敏感的研究鏡頭對(duì)準(zhǔn)了哺乳動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)的中樞——下丘腦的室旁核(PVN)。通過在單個(gè)細(xì)胞水平上對(duì)大腦那部分的RNA分子進(jìn)行測(cè)序，我們能夠沿著三個(gè)主要軸繪制雄性和雌性小鼠的壓力反應(yīng):大腦那部分的每種細(xì)胞類型如何對(duì)壓力做出反應(yīng)，以前暴露于慢性壓力的每種細(xì)胞類型如何對(duì)新的壓力體驗(yàn)做出反應(yīng)，以及這些反應(yīng)在雄性和雌性之間有何不同。"

研究人員繪制了超過35000個(gè)個(gè)體細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜，產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，提供了一幅壓力反應(yīng)的圖片，并突出了男性和女性如何感知和處理壓力的差異。作為研究的一部分，并遵循開放獲取科學(xué)的原則，研究人員決定在一個(gè)專門的互動(dòng)網(wǎng)站上公開提供完整的詳細(xì)地圖，該網(wǎng)站在研究發(fā)表的同時(shí)上線，為其他研究人員提供方便，用戶友好的數(shù)據(jù)訪問。Brivio解釋說:“例如，該網(wǎng)站將允許專注于特定基因的研究人員看到該基因在特定細(xì)胞類型中對(duì)壓力的反應(yīng)是如何變化的，無論在男性還是女性中。"

這項(xiàng)全面的測(cè)繪已經(jīng)使研究人員能夠識(shí)別出一長(zhǎng)串基因表達(dá)的差異——男性和女性之間，以及慢性和急性壓力之間。數(shù)據(jù)顯示，除其他外，男性和女性的某些腦細(xì)胞對(duì)壓力的反應(yīng)不同:女性的一些細(xì)胞對(duì)壓力更敏感，而男性的另一些細(xì)胞對(duì)壓力更敏感。具有明顯的差異是在一種被稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的——少突膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種亞型，它為神經(jīng)細(xì)胞提供支持，在調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)中起著重要作用。在男性中，暴露在壓力條件下，特別是慢性壓力，不僅改變了這些細(xì)胞中的基因表達(dá)以及它們與周圍神經(jīng)細(xì)胞的相互作用，而且改變了它們的結(jié)構(gòu)。然而，在女性中，這些細(xì)胞沒有明顯的變化，它們不容易受到壓力的影響。“神經(jīng)元吸引了大部分的科學(xué)關(guān)注，但它們只占大腦所有細(xì)胞的三分之一左右。我們實(shí)施的方法使我們能夠看到更豐富、更全面的畫面，包括所有的細(xì)胞類型和它們?cè)谘芯康拇竽X部分的相互作用，"Juan Pablo Lopez博士說，他是Chen小組的前博士后，現(xiàn)在是瑞典卡羅林斯卡學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系的一個(gè)研究小組的負(fù)責(zé)人。

基本的多樣性

直到20世紀(jì)80年代，新藥的臨床試驗(yàn)都只在男性身上進(jìn)行。人們接受的觀點(diǎn)是，沒有必要把女性納入研究范圍，這只會(huì)使研究復(fù)雜化，使月經(jīng)和荷爾蒙變化等新的變量發(fā)揮作用。出于同樣的原因，直到最近，臨床前研究才避免使用雌性動(dòng)物。但現(xiàn)在我們知道，雄性動(dòng)物在分子和行為層面上的差異通常比雌性動(dòng)物更大，所以沒有理由認(rèn)為雌性動(dòng)物會(huì)比雄性動(dòng)物更復(fù)雜。盡管如此，在基礎(chǔ)研究中，只對(duì)男性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)仍然很常見。“我們的研究結(jié)果表明，當(dāng)涉及到與壓力相關(guān)的健康狀況，從抑郁癥到糖尿病，考慮性別變量是非常重要的，因?yàn)樗鼘?duì)不同的腦細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)壓力有重大影響，"Alon Chen解釋說。“即使一項(xiàng)研究沒有特別關(guān)注雄性和雌性之間的差異，也有必要將雌性動(dòng)物納入研究，特別是在神經(jīng)科學(xué)和行為科學(xué)中，就像實(shí)施最敏感的研究方法一樣重要，以便獲得盡可能完整的大腦活動(dòng)圖像，"Brivio補(bǔ)充道。

Elena Brivio, Aron Kos, Alessandro Francesco Ulivi, Stoyo Karamihalev, Andrea Ressle, Rainer Stoffel, Dana Hirsch, Gil Stelzer, Mathias V. Schmidt, Juan Pablo Lopez, Alon Chen. Sex shapes cell-type-specific transcriptional signatures of stress exposure in the mouse hypothalamus. Cell Reports, 2023; 42 (8): 112874